Badania inakatywowanej szczepionki Salka – Francis Trial z 1954 r.

Francis Trial to umowna nazwa (od nazwiska dr Francis Thomas, Jr.) badania klinicznego inaktywowanej formaldehydem szczepionki przeciwko polio, zwanej umownie szczepionką Salka (od nazwiska dr Jonasa Salka). Samo badanie i jego analiza to temat tak obszerny, że napisano już o nim wiele książek.  Poniższe informacje to jedynie streszczenie wątków uznanych za najważniejsze.

Wątpliwości i wydarzenia przed rozpoczęciem Francis Trial

[na podstawie „The Polio Game”, by Lin Root, The Reporter, 14 czerwca 1955, str. 20-27, THE 1954 SALK POLIOMYELITIS VACCINE FIELD TRIAL]

  • Szczepionka Salka bazowała na recepturze pierwszych nieudanych inaktywowanych szczepionek przeciwko polio z lat 30, które nie indukowały odpowiedniej ochrony przeciwko wirusowi polio, ale powodowały silne działania niepożądane, włącznie z paraliżem:

„In 1936, Maurice Brodie, a research assistant at New York University, attempted to produce a formaldehyde-killed polio vaccine from ground-up monkey spinal cords. His initial attempts were hampered by the difficulty of obtaining enough virus. Brodie first tested the vaccine on himself and several of his assistants. He then gave the vaccine to three thousand children, many of whom developed allergic reactions, but none developed immunity to polio.[8] Philadelphia pathologist John Kolmer also claimed to have developed a vaccine that same year, but it too produced no immunity and was blamed for causing cases of paralytic polio, nine of them fatal.[9]

  • Organizacja napędzająca badania nad rozwiązaniem problemu polio, czyli National Foundation for Infantile Paralysis, przeprowadziła w latach 1951 – 1952 badania na skuteczność profilaktycznego podawania immunoglobuliny zawierającej przeciwciała przeciwko polio. Profilaktyka immunoglobuliną na masową skalę została potępiona przez komitet ekspertów przy WHO i uznana za niewłaściwe używanie środków finansowych. Nie stwierdzono również żadnej korzyści u dzieci poddanych tej profilaktyce (ok. 185 000) w stosunku do dzieci niepoddanych tej profilaktyce.
  • Organizacja National Foundation for Infantile Paralysis (NFIP) podjęła w 1953 roku decyzję o sponsorowaniu badania szczepionki Salka pomimo wątpliwości komitetu ekspertów przy WHO, dotyczącej „niedojrzałej” receptury produkcji szczepionki, a przede wszystkim planu zawarcia w szczepionce najbardziej zjadliwego szczepu polio typ I – szczepu „Mahoney”.
  • Weryfikacje obecności “żywego” wirusa polio w szczepionkach testowych Salka pokazywały wielokrotnie ułomność receptury Salka. Nawet w testach na krótko przed Francis Trial znajdywano obecność „żywego” wirusa polio w większości serii gotowego produktu, a samo testowanie na obecność wirusa w różnych laboratoriach prowadziło do niespójnych wyników:

„In March 1954, soon after vaccine production for the field trial was started, live virus was detected by monkey and tissue culture tests in 4 out of 6 supposedly inactivated lots of vaccine… In a total of 11 positive lots the testing laboratories varied in their ability to detect the virus …”

Źródło: Public Health Service Technical Report of June, 1955

  • Ostatnie testy wykazały obecność „żywego” wirusa polio tylko w ostatniej z 30 serii z rzędu wyprodukowanych przez firmę Eli Lilly and Company.
  • Wśród wielu naukowców i w wielu mediach panowała atmosfera dużego sceptycyzmu wobec szczepionki Salka i entuzjastycznych zapowiedzi NFIP. Kilka hrabstw wycofało się z wcześniejszych ustaleń i zrezygnowało z uczestnictwa w badaniu klinicznym szczepionki Salka.

Plan i przebieg Francis Trial

[na podstawie Evaluation of 1954 Field Trial of Poliomyelitis Vaccine, wersja online na stronach S.A. Medical Journal TUTAJ, Francis field trial of inactivated poliomyelitis vaccine: background and lessons for today, Epidemiol Rev. 1999]

W tym unikatowym ze względu na skalę badaniu przewidziano dwie części:

1)  Jedna część polegała na poddaniu 7 letnich dzieci szczepieniu (za zgodą rodziców) i utworzeniu drugiej grupy dzieci w wieku 6 i 8 lat niepoddanej szczepieniu ani żadnej innej interwencji (brak zgody rodziców lub przewidziany udział dzieci jako grupa kontrolna obserwowana). Tę część badania przeprowadzono w 33 stanach [59% całego badania]. Dalej w tekście ta część badania będzie nazywana „z grupą obserwowaną”.

2) Druga część badania polegała na randomizowanym podziale dzieci w grupie wiekowej 6-8 lat na grupę poddawaną szczepieniom preparatem Salka i grupę otrzymującą iniekcję zwaną placebo. Ani rodzice, ani dzieci, ani personel zaangażowany w szczepienia i diagnozowanie przypadków paraliżu, ani personel nadzorujący badania nie wiedzieli, które dziecko otrzymało szczepionkę, a które otrzymało iniekcję zwaną placebo. Tę część badania przeprowadzono w 11 stanach [41% całego badania]. W dalszym tekście ta część badania będzie nazywana „z kontrolą placebo”.

Badanie przeprowadzono w wytypowanych regionach USA charakteryzujących się ponad przeciętną zapadalnością na neuroinfekcje rejestrowane jako polio w latach poprzednich:

Salk mapaŹródło: Francis field trial of inactivated poliomyelitis vaccine: background and lessons for today, Epidemiol Rev. 1999

  • Pierwsze dziecko poddano szczepieniu 26 kwietnia 1954 r. Do połowy lipca 1954 r. wykonywano szczepienia, a okres obserwacji i rejestracji zachorowań w populacji biorącej udział w badaniu trwał od trzeciego tygodnia po ostatniej dawce szczepień do 31 grudnia 1954 r. Wybrano podawanie szczepień wiosną, czyli przed typowym szczytem zachorowań w okresie letnim, tak aby umożliwić obserwacje skuteczności szczepionki w okresie z wysoką zachorowalnością.
  • Schemat szczepień lub iniekcji placebo wyglądał następująco: 0, 1-2 tydzień, 5 tydzień; do iniekcji placebo używano preparatu o bardzo enigmatycznym opisie „identical material which, however, contained no poliomyelitis virus or monkey kidney protein”. Szczepionkę do testów klinicznych produkowało kilku producentów (Connaught, Eli Lilly and Company, Parke-Davis). Wszystkie szczepionki zawierały tiomersal.
  •  W ramach przygotowań do badań klinicznych skuteczności szczepionki Salka stworzono nowe rygorystyczne kryteria do klinicznego rozpoznawania neuroinfekcji polio z paraliżem. Nowe kryteria zmieniały dotychczasową praktykę i wymagały dwukrotnej weryfikacji, pierwszej 10 – 20 dni od wystąpienia paraliżu i drugiej 50 – 70 dni od wystąpienia paraliżu. Protokół badania przewidywał, że lekarze będą zgłaszać wszystkie przypadki paraliżu zarówno po pierwszej, jak i po drugiej weryfikacji klinicznej. Wszystkie przypadki, gdzie paraliż ustąpił przed powtórną weryfikacją uznawano w efekcie końcowym za polio bez paraliżu. Przypadki z trwałym paraliżem weryfikowane były dodatkowo laboratoryjnie lub serologicznie.
  • Wśród przypadków z trwałym paraliżem (powyżej 60 dni) znajdowały się przypadki wywołane wirusami innymi niż wirus polio. Weryfikacja metodami laboratoryjnymi potwierdziła obecność wirusa polio w ponad 70% przypadków, w których udało się pobrać materiał do badań; przypadki niepotwierdzone laboratoryjnie, ale wyglądające jak polio rejestrowano i tak jako polio z paraliżem.
  • Co ciekawe, Paul Meier (amerykański statystyk, który „zrewolucjonizował medyczne badania kliniczne”) – jeden z najważniejszych analityków danych z Francis Trials wspomniał w wywiadzie w 2004 roku, że około połowy przypadków paraliżu zgłoszonych przez lekarzy podczas Francis Trials nie była wywołana wirusem polio:

„Next, we said, the diagnosis of polio is tricky, but we need to have the entire country’s physicians participate, because we can’t look over every case where there’s some kind of paralysis. So physicians reported the cases they thought were polio according to the protocol, and we accepted those cases. Now about half those cases were probably not polio at all, but still, we did have total reported cases, compared with paralytic and nonparalytic cases.”

Źródło: A Conversation with Paul Meier, Harry M. Marks, Clinical Trials 2004, wersja online na stronach Institute of the History of Medicine The Johns Hopkins University

  •  W części badania z kontrolą placebo udział wzięło 200 745 dzieci poddanych 3 dawkami szczepionki i 201 229 dzieci poddanych iniekcjom placebo. W części badania z grupą obserwowaną udział wzięło 1 080 680 dzieci, z których 221 998 (wszystkie dzieci były w wieku 8 lat) poddanych zostało szczepieniu trzema dawkami szczepionki.

Wyniki Francis Trial

[na podstawie Evaluation of the 1954 field trial of poliomyelitis vaccine. Final report. Francis Jr. T; Napier JA; Voigt, RB et al. 1957]

Wyniki Francis Trial ogłoszono pierwszy raz w postaci podsumowania na konferencji prasowej w kwietniu 1955 roku, pełna publikacja naukowa ukazała się dopiero w 1957 roku. Ze względu na wyższość badania z kontrolą placebo (1) nad badaniem z grupą obserwowaną (2) opisujemy jedynie wyniki tej pierwszej części badania.

  • Uzyskano następujące wyniki redukcji przypadków polio z paraliżem z laboratoryjnie potwierdzoną obecnością wirusa polio w badaniu z kontrolą placebo: 60 – 70% przeciwko najczęściej występującemu wirusowi polio typ I, 90 – 100% przeciwko wirusowi polio typ II i III dla jednego sezonu letnio-jesiennego. Nie uzyskano istotnej redukcji przypadków polio określanych jako „bez paraliżu” w badaniu z kontrolą placebo:

Salk estimates

Źródło: Evaluation of the 1954 field trial of poliomyelitis vaccine. Final report. Francis Jr. T; Napier JA; Voigt, RB et al. (1957),  Ann Arbor: University of Michigan

  • Weryfikacja bezpieczeństwa szczepionki Salka polegała na porównaniu nieobecności w szkole dzieci poddanych szczepieniom lub obserwowanym w Pittsburgu i Schenectady, Nowym Jorku. Wyniki były podobne. Nie zaobserwowano istotnych reakcji niepożądanych. Przeanalizowano 129 przypadków polio, które wystąpiło w ciągu 30 dni po szczepieniu i nie znaleziono dowodu, że szczepionka była źródłem infekcji. Analizie poddano również lokalizację paraliżu w odniesieniu do miejsca podawania iniekcji (zawsze lewa ręka) w cztery tygodnie po iniekcji. Nie znaleziono dowodu na wpływ iniekcji na występowanie paraliżu.
  • W badaniu nie udało się ustalić miana przeciwciał wystarczającego do ochrony przed inwazją wirusa polio do układu nerwowego.
%d blogerów lubi to: